Enfermedad autoinmune activa si las células T se pierda una sola proteína desde el principio

Enfermedad autoinmune activa si las células T se pierda una sola proteína desde el principio

Los científicos han descubierto que la autoinmunidad puede ser activado en el timo, donde las células T del sistema inmunológico se desarrollan, si las células T no reconocen sólo uno de miles del cuerpo de proteínas como "yo." La investigación confirma una vista emergente de que la autoinmunidad puede comenzar en esta cuna del sistema inmune, y no sólo en los sitios donde las enfermedades autoinmunes surgen, tales como el páncreas, en el caso de la diabetes tipo 1, o las articulaciones en la artritis reumatoide.

El descubrimiento, a partir de un modelo de ratón de una condición autoinmune humana, sugiere que las estrategias eficaces para tratar la enfermedad autoinmune debe apuntar no sólo el "periférico" sitios donde la enfermedad autoinmune es activa, sino también el timo-el órgano donde las células T y las proteínas propias, o antígenos propios, primero interactúan.

Soldados de células T encuentran gama completa del cuerpo de las proteínas en el timo, y esas células T con receptores que reconocen "yo" proteínas, o antígenos, normalmente se purgan para evitar los ataques autoinmunes en el cuerpo más tarde. La nueva investigación mostró que si sólo uno de los antígenos del cuerpo no se reconoce como "yo," este solo fallo puede conducir a una enfermedad autoinmune severa en la retina.

"El timo es como un filtro," dijo Mark Anderson, MD, PhD, profesor asistente de medicina en la UCSF Centro de Diabetes, y autor principal de un artículo científico que describe el descubrimiento. "Se está eliminando o sacando las células T autorreactivas. Lo que este nuevo estudio muestra es que si sólo un autoantígeno falta que las células T pasan por el filtro, parece que esto solo puede conducir a una enfermedad autoinmune."

"El hallazgo apoya la promesa de tratamientos dirigidos proteínas individuales del cuerpo o antígenos ya que hemos mostrado que un auto-antígeno solo puede desencadenar la enfermedad," añadió.

Un mecanismo similar puede estar en juego la participación de otras enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1, dijo Anderson. Los inmunólogos han demostrado que la insulina se expresa en el timo – no sólo en el páncreas. Los estudios han demostrado que las personas que están protegidas de la diabetes expresan altos niveles de insulina en el timo, mientras que los que están predispuestos expresan niveles más bajos de insulina en este órgano.

"Lo que pensamos es que "más es mejor ‘en el timo," Anderson dice. "Si usted tiene más insulina en el timo, entonces hay más posibilidades de que las células T-insulina específica potencialmente destructivos se encontrarán con la insulina como yo y ser filtrados."

Una pista sobre cómo se controla el proceso de eliminación vino de trabajo previo que involucra una proteína en el núcleo de la célula llamada Aire (para el regulador autoinmune), que regula la expresión de unos 300 a 1.000 antígenos en el timo. Los humanos y los ratones que carecen del gen normal Aire sufren de múltiples enfermedades autoinmunes incluyendo enfermedades que se dirigen a la tiroides, suprarrenal, ovario, y el ojo.

En 2002, Anderson, y luego en Harvard School, y sus colegas Médico no demostraron que la anulación del gen Aire en el timo del ratón llevó a fracasos de expresión de un número de genes en los tejidos periféricos, lo que resulta en enfermedades autoinmunes en los tejidos, el primero directo evidencia que vincula knockouts de genes en el timo a autoinmune defectos en los tejidos del cuerpo. El estudio, sin embargo, no vinculó un ataque autoinmune específica de órgano con una proteína específica que falta en el timo.

En el nuevo estudio, los investigadores llevaron a cabo un análisis detallado del ataque autoinmune que se dirige contra el ojo en ratones Aire-deficientes. Lo que el equipo encontró fue que el sistema inmune se dirige principalmente a una sola proteína ocular llamada IRBP a pesar de que varias proteínas de ojos específica faltaban en el timo de ratones knockout Aire. Posteriormente, el equipo llegó a demostrar que IRBP se expresó en el timo bajo el control del Aire y que los ratones knockout que carecen de la proteína IRBP estaban protegidos de la enfermedad, ya que no expresan la proteína que el sistema inmunológico está apuntando.

En una clave, parte final del nuevo estudio, Anderson y sus colegas mostraron que si los ratones sin una glándula timo – los llamados "desnudo" ratones – recibió un timo normal sólo falta IRBP, desarrollaron la enfermedad ocular autoinmune. El ataque autoinmune se produjo a pesar de que los ratones normalmente había funcionando IRBP en sus retinas. La conclusión definitiva demostró que el fallo de las células T en el timo para reconocer IRBP como un auto-proteína era suficiente para causar el trastorno autoinmune en la retina.

Los científicos esperan que una mejor comprensión de las interacciones en el timo puede conducir a la anterior, el tratamiento más eficaz de las enfermedades autoinmunes.

"Cuando vemos la enfermedad autoinmune en la clínica, estamos por lo general mirando en una etapa relativamente tardía. Tejido ya está dañado, la expresión del antígeno se intensificó y la respuesta inmune se está extendiendo a otros antígenos propios," Dijo Anderson. "Si también podemos entrenar nuestro enfoque en el timo, donde sabemos que al menos parte de la enfermedad autoinmune se activa, es posible que podamos determinar exactamente lo autoantígenos son importantes y cerrar el proceso autoinmune dirigido esas -antigens auto."

El equipo está colaborando con Jeffrey Bluestone, PhD, director del Centro de UCSF Diabetes, en estudios preclínicos para ver si los ataques autoinmunes células T en IRBP pueden modularse para evitar que la enfermedad ocular autoinmune.

El autor principal es Jason Voss, PhD, un científico postdoctoral en el laboratorio de Anderson.

Los co-autores incluyen Lawrence Fong, MD, PhD, de la UCSF profesor asistente de hematología y oncología; Yafei Hou, PhD, un postdoctorado en el laboratorio de Fong; Wen Lu, BS, y Kellsey Johannes, BA, ambos asistentes de investigación en el laboratorio de Anderson.

También: Gregory Liou, PhD, profesor asociado de oftalmología en el Colegio Médico de Georgia; Howard Chang, MD, PhD, profesor asistente de dermatología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford; John Rinn, PhD, un científico postdoctoral en el laboratorio de Chang; y Rachel Caspi, PhD, jefe de sección, Laboratorio de Inmunología del Instituto Nacional del Ojo.

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